剑桥大学研究发现：补充维生素B3可以降低阿尔茨海默症的发生风险和严重程度

补充维生素B3等NAD+前体或抑制NAD+的消耗可以改善阿尔茨海默症果蝇的神经变性。英国生物银行数据显示，服用含有维生素B3的B族维生素可以降低人类阿尔茨海默症的发生风险和严重程度。

在2021年金像奖的评选中，安东尼·霍普金斯（（Anthony Hopkins）二次荣登奥斯卡影帝的电影《困在时间里的父亲》，从男主角的视角带领观众“沉浸式”体验了阿尔兹海默症老人生理和心理的真实状态，令人唏嘘。

首例阿尔兹海默症确诊至今已有100余年的历史，治疗方式却滚芥投针。美国微软公司联合创始人比尔·盖茨（Bill Gates）也认为阿尔兹海默症是一个亟需关注的问题，其引发的情感伤害和经济损失不可估量，因此，他投入了一亿美元用于阿尔兹海默症的研究。

近期，剑桥大学（University of Cambridge）的Yizhou Yu及其同事发现，通过膳食补充NAD+前体（维生素B3）或减少细胞内NAD+的消耗，可以改善患有阿尔茨海默症的果蝇的线粒体功能障碍和神经变性，来自英国生物银行（UK Biobank）的数据分析表明，这些保护作用会延续到人体，服用维生素B3的人群阿尔茨海默症的发生风险和严重程度较低¹，这项研究已被发表在《Cell Death & Disease》杂志。

线粒体、NAD+和阿尔茨海默症之间的联系

线粒体是细胞的能量源泉，它分解产生三磷酸腺苷(ATP)，为细胞的各种生命活动提供能量。线粒体功能障碍会对那些具有高能量需求的组织（例如大脑和肌肉）产生严重影响。目前一个普遍的共识是，在阿尔茨海默症中，β-淀粉样蛋白（Aβ）的毒性积累会引发线粒体功能障碍¹。

NAD+分子对于ATP的产生和线粒体的氧化还原反应非常重要，同时，它还是DNA修复酶PARP进行DNA修复时的关键底物，在修复的过程中，会在极短的时间内消耗细胞内大量的NAD+分子。研究显示，通过膳食补充NAD+前体（如维生素B3），或者应用PARP抑制剂可以使细胞内NAD+的含量增加，防止线粒体功能障碍²。

但是，通过以上方式提高细胞内NAD+的水平对阿尔茨海默症的疗效仍是未知，因此，剑桥大学的Yu及其同事通过将人类的β-淀粉样蛋白引入果蝇大脑，构建了阿尔茨海默症果蝇模型，对其效果进行了验证。

膳食补充维生素B3改善了阿尔茨海默症果蝇的线粒体功能和神经元健康

与正常饲喂的果蝇相比，食物中添加了维生素B3（5mmol/L）的果蝇，其细胞内NAD+的含量基本恢复到了正常状态（如图1 A）。不仅如此，维生素B3的添加还显著提高了果蝇线粒体的跨膜电位（如图1 B），跨膜电位的升高，代表果蝇线粒体能量转换功能的增强。研究人员还发现，膳食补充维生素B3显著减少了果蝇视网膜光感受器的形态缺陷，防止了神经变性。

**图1 膳食补充维生素B3对阿尔茨海默症果蝇的影响**
注：图1A，食物中添加维生素B3的阿尔茨海默症果蝇细胞内NAD+水平高于正常食物喂养的果蝇（均值±标准差，单因素方差分析，Turkey多重比较检验，*代表P<0.01）；图1B，膳食补充挽救了5天龄雄性果蝇大脑线粒体细胞的跨膜电位（均值±标准差，单因素方差分析，Dunnett多重比较检验，***代表P<0.001）。

PARP突变可以防止阿尔茨海默症果蝇的神经变性并延长了果蝇的存活时间

如前文所述，NAD+是DNA修复酶PARP进行DNA修复时的关键底物，通过抑制PARP基因的表达可以使细胞内NAD+的含量增加，防止线粒体功能障碍。

因此，研究人员通过引发PARP突变，观察其是否可以达到与膳食补充相似的效果。不出所料，PARP突变的阿尔茨海默症果蝇的NAD+含量恢复到了健康果蝇的水平，同补充维生素B3的效果一样，PARP突变改善了果蝇的线粒体功能，减少了视网膜光感受器的神经变性。令人惊喜的是，PARP突变还延长了阿尔茨海默症果蝇的存活时间（如图2）。

**图2 PARP抑制可以延长阿尔茨海默症果蝇的生存时间**
注：红色曲线代表阿尔茨海默症果蝇的生存时间，灰色曲线代表健康果蝇的生存时间，蓝色曲线代表PARP抑制后阿尔茨海默症果蝇的生存时间，经Mantel-Cox检验，PARP突变显著延长了阿尔茨海默症果蝇的生存时间（P=0.004）。

英国生物银行数据显示：补充维生素B3可以降低人类阿尔茨海默症的发生风险和严重程度

果蝇模型的治疗效果是否能转化到人体，研究人员应用英国生物银行（UK Biobank）的数据回答了这一问题。英国生物银行是一个生物医学数据库，包含了超过50万英国人的健康记录。通过分析这些数据，研究人员发现，服用含维生素B3的B族维生素可以使全体参与者患阿尔茨海默症的风险降低16%，而在遗传风险较高的参与者中，阿尔茨海默症的发生风险降低了445%（如图3A、B）。

为了进一步研究维生素B3的保护作用，研究人员应用嗜睡评分分析了维生素B3对嗜睡症状的影响，并将其作为衡量阿尔茨海默症严重程度的指标。结果显示，维生素B3摄入量与参与者的嗜睡评分降低有关，并且这种保护作用在阿尔茨海默症遗传风险较高的患者中增强2倍（如图3C、D），也就是说，服用维生素B3可以减轻阿尔茨海默症的严重程度。这些结果为应用NAD+疗法预防阿尔茨海默症提供了强大的证据支持。

**图3 人群中服用维生素B对阿尔茨海默症的影响**
注：数据分析中参与者服用的维生素B指含有维生素B3的B族维生素

英国生物银行的数据并未显示PARP突变会降低阿尔茨海默症的几率，阿尔茨海默症果蝇中抑制NAD+的消耗所产生的神经保护作用是否可以在人体中产生效果还有待于进一步研究。

作者表示：“通过补充NAD+前体，提高机体内NAD+的水平，这种挽救疗法具有特别有吸引力，因为NAD+前体在延长寿命、改善衰老相关疾病方面的安全性和有效性已经在多项科学研究中得到证实，并且越来越多的证据表明这些影响可以转化应用到人类。”

基于NAD+前体在阿尔茨海默症动物模型中的保护作用，其作为早期阿尔茨海默症治疗的二期临床试验已经在进行中(NCT03061474)，这将会为我们揭晓NAD+疗法的真实效果。