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线粒体是细胞进行有氧呼吸的主要场所，素有“细胞的动力工厂”之称。而在线粒体能量转化过程中，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）起着至关重要的作用，与能量产生、细胞代谢有着密切的关系。但NAD+究竟是如何进入线粒体一直是未解之谜。既往研究表明，酵母和植物细胞线粒体中存在NAD+转运蛋白，但哺乳动物中是否存在仍有争议。
最近，来自宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）医学院的Joseph A. Baur等人在国际杂志 《自然》（Nature）上发表的一项研究解答了这一问题[1]。该研究指出，被命名为SLC25A51的蛋白是哺乳动物中协助NAD+进入线粒体的关键转运蛋白（图1）。
其实在本研究之前，科学界对NAD+进入线粒体的方式有着多种不同的猜想，其中一种为哺乳动物的线粒体不能运输NAD+，而线粒体内的NAD+是其自身合成的。然而Baur等人并不十分认可该猜想，而是把目光聚焦到了一个具有未知功能但又不可或缺的线粒体蛋白上，这个蛋白就是SLC25A51。同时，他提出SLC25A51的表达可能决定了哺乳动物细胞线粒体中NAD+水平和吸收NAD+的能力。
SLC25A51是维持线粒体NAD+水平的必需物质
为了验证SLC25A51是否会影响线粒体内NAD+水平的变化，Baur等人通过基因敲除技术降低了人类细胞（HAP1）中SLC25A51蛋白的水平，然后使用NAD+生物传感器（其荧光强度可代表蛋白质含量）来测量线粒体中NAD+水平。结果显示，与标准细胞相比，基因敲除导致SLC25A51蛋白质水平降低的细胞中线粒体NAD+含量降低（图2左），但不影响整个细胞中的NAD+的水平（图2右）。这表明SLC25A51可调节线粒体内NAD+的水平，且该转运作用仅发生在线粒体中。
SLC25A51的缺失显著损害线粒体功能，影响细胞呼吸
线粒体中NAD+是细胞呼吸的主要“燃料”，当其含量不足时会导致线粒体“发电产能”不足。为了探索SLC25A51在该过程中的作用，Baur等人同样利用基因敲除技术降低了人类细胞（HAP1）中SLC25A51蛋白的水平，然后使用Oroboros高分辨率呼吸计来测量线粒体的呼吸能力。
结果表明，SLC25A51水平显著影响细胞中线粒体的呼吸能力，当其降低时，细胞的基础呼吸和最大呼吸速率都显著降低（图3左）；相反，当恢复甚至增加SLC25A51水平后，细胞呼吸能力显著提高（图3右）。
白色代表正常细胞，红色代表代表没有SLC25A51的细胞，蓝色代表使用A51腺病毒恢复SLC25A51的细胞。
SLC25A51可提高线粒体对NAD+的摄取能力
为了探究SLC25A51是否能将NAD+带入人类细胞中的线粒体内，Baur等人首先从细胞中分离出线粒体，然后将线粒体中的SLC25A51耗尽或经基因手段消除，并与1mM 的NAD+溶液一起孵育（目的是外源提高NAD＋浓度）。
结果表明，在缺少SLC25A51的线粒体中，外源提高NAD+浓度并不会增加线粒体内NAD+水平，也就是说，外源NAD＋并不能直接进入线粒体；但当恢复线粒体中SLC25A51时，线粒体内NAD＋水平显著升高（图4），这说明SLC25A51是线粒体摄取NAD+的关键媒介。
图中的灰色条代表未用外源NAD+溶液孵育处理的线粒体内NAD+水平，蓝色条代表用1mM NAD+孵育40分钟后线粒体内NAD+的水平；WT代表未处理的标准细胞，WT+FK代表用NAD+合成抑制剂处理的细胞，KO代表没有SLC25A51的细胞，KO+A51代表使用A51腺病毒恢复SLC25A51的细胞。
综上所述，Baur等人的研究发现并证明了哺乳动物的线粒体可以吸收完整的NAD+，并鉴定出SLC25A51是该过程的“推动器”。当缺少SLC25A51时，会显著降低线粒体内NAD+，损害线粒体呼吸，并阻止NAD+进入线粒体内。
调节NAD+水平可以影响多种疾病的治疗，而Baur等人的研究更深入的揭示了NAD+进入线粒体的途径，因此这可能对研究和开发某些特定疾病的新治疗方法具有重大意义。比如心脏需要线粒体产生源源不断的能量才能正常工作，因此若能针对性地调控心肌细胞线粒体中的NAD+水平，将有望改善心脏功能的退化；又比如一些严重依赖线粒体功能、细胞呼吸提供能量进行生长、扩散的癌症，以SLC25A51为着手点或许可以干预癌症的发生发展等。
总而言之，SLC25A51转运蛋白的确定，为以SLC25A51、线粒体、NAD+三者为中心的研究打开了一扇门，或许可以实现在细胞及细胞内更微小的器官水平上调控NAD+，这将有助于更全面地了解线粒体NAD+的功能及其治疗潜力，亦或是一项重大的临床突破。