从清朝“穿越”至现代，这种一般在影视剧中才有的情节真实发生在一位新疆老人身上。被评为世界最长寿的老人阿丽米罕·色依提（图1）出生于清朝光绪年间（1886年），她的一生共经历了3个世纪，以135岁高龄刷新了人类的寿命记录。
衰老不可避免，但如何避免衰老带来的疾病，像阿丽米罕老人一样以一种健康的状态延长寿命，一直是人类追求的方向。
而在衰老抑制领域中，素有“长寿蛋白”美誉的Sirtuins一直是学术界研究的热点。Sirtuins是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）来调节细胞健康的蛋白质家族，涉及DNA修复、能量代谢、炎症、癌症和衰老等过程，其中SIRT1蛋白“独占鳌头”，是科学家们多年来的研究焦点。然而现在越来越多的证据表明[1]，除了SIRT1，SIRT6蛋白在调节能量代谢和延缓衰老方面亦具有重要作用。最近以色列巴伊兰大学（Bar-Ilan University）的 Cohen教授（图2）等人为这一理论再添新证[2]。
研究表明，提高SIRT6 蛋白的含量可优化小鼠肝脏组织的能量产生，促进NAD+合成，从而将小鼠的寿命延长约 30%。目前该研究已发表于《自然通信》（Nature Communications）上（图3）。
相比SIRT1，SIRT6可更有效地延长小鼠寿命
为了探讨SIRT6和SIRT1蛋白在衰老过程中的作用，Cohen教授等人对小鼠进行基因改造，提高小鼠SIRT1、SIRT6或SIRT1+6蛋白的表达，并跟踪小鼠长达40个月，来比较小鼠的寿命差异。
结果如图4所示，与正常小鼠组相比（蓝色），SIRT6蛋白的过表达（即含量升高）可分别使雄性和雌性小鼠的平均寿命延长27%和15%，最长寿命可延长11%和15%（绿色）；过表达SIRT1+6蛋白小鼠的平均寿命和最长寿命分别延长了25%和20%（紫色）；然而单独过表达SIRT1蛋白并不影响平均寿命或最大寿命（红色）。这些数据说明，这两种蛋白不具有叠加作用，且相比SIRT1蛋白，SIRT6蛋白可以更有效的延长小鼠的寿命。
其中蓝色线WT为正常小鼠(52只雄鼠，50只雌鼠)，红色线SIRT1为过表达的SIRT1蛋白的鼠（47只雄鼠，30只雌鼠），绿色线SIRT6为过表达的SIRT6蛋白的鼠(51只雄鼠，41只雌鼠)，紫色线SIRT1+6为同时过表达的SIRT 1和SIRT6蛋白的鼠(47只雄鼠，44只雌鼠)。括号中显示的为平均寿命（天数）。
SIRT6蛋白可以改善老年小鼠的健康寿命
除了探究SIRT6蛋白对寿命长度的影响外，Cohen教授等人从癌症患病率（胃肠道腺瘤）和血液学指标等方面对小鼠的健康状态也进行了评价。结果显示，过表达SIRT6和SIRT1+6蛋白小鼠的胃肠道腺瘤患病率显著降低（图5A）；另外，SIRT6蛋白还逆转了衰老小鼠血液学指标下降的现象（图5B）。
A为肿瘤患病率；B为血液学指标；其中WT为正常小鼠，SIRT1为过表达SIRT 1蛋白的鼠，SIRT6为过表达SIRT 6蛋白的鼠，SIRT1+6为同时过表达SIRT 1和SIRT6蛋白的鼠。*p< 0.05, **p< 0.01, ***p< 0.001, ****p< 0.0001，均代表显著差异。
SIRT6蛋白可减轻衰老造成的体质虚弱
体力活动是检查老年小鼠是否虚弱的主要指标。因此，Cohen教授等人对动物进行了跑轮实验（图6），比较了三组年老转基因小鼠在轮车上奔跑的距离，用以表明小鼠的身体状态，即虚弱的动物基本保持静止，而跑得远表明其身体状态良好。
结果如图7所示，对于年轻鼠（8月龄）来说，无论过表达SIRT1、SIRT6还是SIRT1+6蛋白，小鼠的体力状态均无显著变化；而对于年老鼠（15月龄）来说，因衰老带来的虚弱使小鼠的运动显著减少，但这一现象在过表达SIRT6和SIRT1+6蛋白小鼠中没有发生，这些小鼠在夜间更活跃，跑的距离也更远，其体力状态不亚于年轻鼠。这说明较高的 SIRT6 蛋白水平会降低老年小鼠的虚弱程度。
其中图左为8月龄小鼠；图右为15月龄小鼠。
SIRT6蛋白可刺激肝脏来进行能量维稳
上述结果初步证实了增加 SIRT6 蛋白水平可显着延长小鼠的健康和寿命，随后，Cohen教授等人通过测量参与能量产生的基因变化，进一步探索了SIRT6蛋白产生这些益处的原因。
结果显示，肝脏中产生的能量代谢在衰老过程中会逐渐衰减，从而导致能量稳态紊乱，但过表达SIRT6蛋白可促进年老鼠肝脏代谢（包括β-氧化、三羧酸循环、有氧呼吸和糖异生）增加，从而逆转这一现象（图8）。
年轻鼠为6月龄，年老鼠为25月龄。*p< 0.05, **p< 0.01, ***p< 0.001, ****p< 0.0001，均代表显著差异。
SIRT6蛋白可将肝脏内NAD+维持在正常水平
NAD+是细胞产生能量的关键分子，因其随年龄增长呈降低趋势而被认为与衰老相关。在本研究中，Cohen教授等人结合上述肝脏中的变化，以及Sirtuins蛋白与NAD+之间的依赖性关系，也进一步对SIRT6和NAD+的关系进行了探索。
结果发现，SIRT6蛋白过表达阻止了NAD+随年龄增长的下降（图9A），并且还上调了与合成NAD+相关的蛋白水平（图9B）。这说明SIRT6蛋白过表达可通过合成NAD+来维持其水平恒定，进而发挥延长寿命、提高身体机能、减少虚弱等有益作用。
图A为肝脏中NAD+代谢水平的变化；图B为肝脏中合成NAD+关键蛋白（NMNAT1、TDO2）的表达情况。*p< 0.05, **p< 0.01，均代表显著差异。
在本研究中，Cohen教授等人通过提高SIRT6 蛋白的含量，优化年老小鼠肝脏组织的能量产生，促进NAD+合成，从而减弱小鼠因衰老带来的虚弱，并延长健康寿命（图10）。
总而言之，Cohen教授等人的研究为深入揭示了SIRT6蛋白在控制能量产生和延缓衰老方面的优势，加之近年来SIRT6在一些关键的衰老相关代谢信号通路mTOR、IGF-1和AMPK中展现出的亮眼表现，促使更多科学家对SIRT6蛋白产生了浓厚的研发兴趣。而SIRT6亦逐渐成为衰老抑制领域中一个潜在的靶点，有望成为下一个“长寿新星”分子。