衰老与寿命

以色列巴伊兰大学新突破:激活SIRT6蛋白可延长小鼠寿命30%

《自然通信》发表的文章称,激活SIRT6蛋白可延长约30%的寿命,并提高身体机能,改善虚弱状态。

作者: Isabella, 哈尔滨医科大学

从清朝“穿越”至现代,这种一般在影视剧中才有的情节真实发生在一位新疆老人身上。被评为世界最长寿的老人阿丽米罕·色依提(图1)出生于清朝光绪年间(1886年),她的一生共经历了3个世纪,以135岁高龄刷新了人类的寿命记录。

图1 2020年,134岁的阿丽米罕·色依提
图1 2020年,134岁的阿丽米罕·色依提

衰老不可避免,但如何避免衰老带来的疾病,像阿丽米罕老人一样以一种健康的状态延长寿命,一直是人类追求的方向。

而在衰老抑制领域中,素有“长寿蛋白”美誉的Sirtuins一直是学术界研究的热点。Sirtuins是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)来调节细胞健康的蛋白质家族,涉及DNA修复、能量代谢、炎症、癌症和衰老等过程,其中SIRT1蛋白“独占鳌头”,是科学家们多年来的研究焦点。然而现在越来越多的证据表明[1],除了SIRT1,SIRT6蛋白在调节能量代谢和延缓衰老方面亦具有重要作用。最近以色列巴伊兰大学(Bar-Ilan University)的 Cohen教授(图2)等人为这一理论再添新证[2]

图2 以色列巴伊兰大学的Cohen教授,多年致力于探索SIRT6的抑衰作用
图2 以色列巴伊兰大学的Cohen教授,多年致力于探索SIRT6的抑衰作用

研究表明,提高SIRT6 蛋白的含量可优化小鼠肝脏组织的能量产生,促进NAD+合成,从而将小鼠的寿命延长约 30%。目前该研究已发表于《自然通信》(Nature Communications)上(图3)。

图3 《自然通信》发表的文章称,SIRT6可恢复能量稳态来延长健康寿命
图3 《自然通信》发表的文章称,SIRT6可恢复能量稳态来延长健康寿命

相比SIRT1,SIRT6可更有效地延长小鼠寿命

为了探讨SIRT6和SIRT1蛋白在衰老过程中的作用,Cohen教授等人对小鼠进行基因改造,提高小鼠SIRT1、SIRT6或SIRT1+6蛋白的表达,并跟踪小鼠长达40个月,来比较小鼠的寿命差异。

结果如图4所示,与正常小鼠组相比(蓝色),SIRT6蛋白的过表达(即含量升高)可分别使雄性和雌性小鼠的平均寿命延长27%和15%,最长寿命可延长11%和15%(绿色);过表达SIRT1+6蛋白小鼠的平均寿命和最长寿命分别延长了25%和20%(紫色);然而单独过表达SIRT1蛋白并不影响平均寿命或最大寿命(红色)。这些数据说明,这两种蛋白不具有叠加作用,且相比SIRT1蛋白,SIRT6蛋白可以更有效的延长小鼠的寿命。

图4 提高SIRT6蛋白含量可显着延长小鼠寿命
图4 提高SIRT6蛋白含量可显着延长小鼠寿命
其中蓝色线WT为正常小鼠(52只雄鼠,50只雌鼠),红色线SIRT1为过表达的SIRT1蛋白的鼠(47只雄鼠,30只雌鼠),绿色线SIRT6为过表达的SIRT6蛋白的鼠(51只雄鼠,41只雌鼠),紫色线SIRT1+6为同时过表达的SIRT 1和SIRT6蛋白的鼠(47只雄鼠,44只雌鼠)。括号中显示的为平均寿命(天数)。

SIRT6蛋白可以改善老年小鼠的健康寿命

除了探究SIRT6蛋白对寿命长度的影响外,Cohen教授等人从癌症患病率(胃肠道腺瘤)和血液学指标等方面对小鼠的健康状态也进行了评价。结果显示,过表达SIRT6和SIRT1+6蛋白小鼠的胃肠道腺瘤患病率显著降低(图5A);另外,SIRT6蛋白还逆转了衰老小鼠血液学指标下降的现象(图5B)。

图5 SIRT6蛋白可以改善老年小鼠的健康寿命
图5 SIRT6蛋白可以改善老年小鼠的健康寿命
A为肿瘤患病率;B为血液学指标;其中WT为正常小鼠,SIRT1为过表达SIRT 1蛋白的鼠,SIRT6为过表达SIRT 6蛋白的鼠,SIRT1+6为同时过表达SIRT 1和SIRT6蛋白的鼠。*p< 0.05, **p< 0.01, ***p< 0.001, ****p< 0.0001,均代表显著差异。

SIRT6蛋白可减轻衰老造成的体质虚弱

体力活动是检查老年小鼠是否虚弱的主要指标。因此,Cohen教授等人对动物进行了跑轮实验(图6),比较了三组年老转基因小鼠在轮车上奔跑的距离,用以表明小鼠的身体状态,即虚弱的动物基本保持静止,而跑得远表明其身体状态良好。

图6 小鼠跑轮实验
图6 小鼠跑轮实验

结果如图7所示,对于年轻鼠(8月龄)来说,无论过表达SIRT1、SIRT6还是SIRT1+6蛋白,小鼠的体力状态均无显著变化;而对于年老鼠(15月龄)来说,因衰老带来的虚弱使小鼠的运动显著减少,但这一现象在过表达SIRT6和SIRT1+6蛋白小鼠中没有发生,这些小鼠在夜间更活跃,跑的距离也更远,其体力状态不亚于年轻鼠。这说明较高的 SIRT6 蛋白水平会降低老年小鼠的虚弱程度。

图7 SIRT6蛋白过表达可显著提升老年小鼠奔跑距离,减少与衰老相关的虚弱
图7 SIRT6蛋白过表达可显著提升老年小鼠奔跑距离,减少与衰老相关的虚弱。
其中图左为8月龄小鼠;图右为15月龄小鼠。

SIRT6蛋白可刺激肝脏来进行能量维稳

上述结果初步证实了增加 SIRT6 蛋白水平可显着延长小鼠的健康和寿命,随后,Cohen教授等人通过测量参与能量产生的基因变化,进一步探索了SIRT6蛋白产生这些益处的原因。

结果显示,肝脏中产生的能量代谢在衰老过程中会逐渐衰减,从而导致能量稳态紊乱,但过表达SIRT6蛋白可促进年老鼠肝脏代谢(包括β-氧化、三羧酸循环、有氧呼吸和糖异生)增加,从而逆转这一现象(图8)。

图8 与能量代谢相关的五种途径基因在过表达SIRT6蛋白小鼠肝脏中上调
图8 与能量代谢相关的五种途径基因在过表达SIRT6蛋白小鼠肝脏中上调
年轻鼠为6月龄,年老鼠为25月龄。*p< 0.05, **p< 0.01, ***p< 0.001, ****p< 0.0001,均代表显著差异。

SIRT6蛋白可将肝脏内NAD+维持在正常水平

NAD+是细胞产生能量的关键分子,因其随年龄增长呈降低趋势而被认为与衰老相关。在本研究中,Cohen教授等人结合上述肝脏中的变化,以及Sirtuins蛋白与NAD+之间的依赖性关系,也进一步对SIRT6和NAD+的关系进行了探索。

结果发现,SIRT6蛋白过表达阻止了NAD+随年龄增长的下降(图9A),并且还上调了与合成NAD+相关的蛋白水平(图9B)。这说明SIRT6蛋白过表达可通过合成NAD+来维持其水平恒定,进而发挥延长寿命、提高身体机能、减少虚弱等有益作用。

图9 SIRT6蛋白过表达可通过合成NAD+来维持其水平恒定
图9 SIRT6蛋白过表达可通过合成NAD+来维持其水平恒定
图A为肝脏中NAD+代谢水平的变化;图B为肝脏中合成NAD+关键蛋白(NMNAT1、TDO2)的表达情况。*p< 0.05, **p< 0.01,均代表显著差异。

在本研究中,Cohen教授等人通过提高SIRT6 蛋白的含量,优化年老小鼠肝脏组织的能量产生,促进NAD+合成,从而减弱小鼠因衰老带来的虚弱,并延长健康寿命(图10)。

图10 SIRT6蛋白通过保持老年期NAD+代谢和能量产生途径来延长健康寿命
图10 SIRT6蛋白通过保持老年期NAD+代谢和能量产生途径来延长健康寿命

总而言之,Cohen教授等人的研究为深入揭示了SIRT6蛋白在控制能量产生和延缓衰老方面的优势,加之近年来SIRT6在一些关键的衰老相关代谢信号通路mTOR、IGF-1和AMPK中展现出的亮眼表现,促使更多科学家对SIRT6蛋白产生了浓厚的研发兴趣。而SIRT6亦逐渐成为衰老抑制领域中一个潜在的靶点,有望成为下一个“长寿新星”分子。

参考文献

[1] Kugel, S. & Mostoslavsky, R. Chromatin and beyond: the multitasking roles for SIRT6. Trends Biochem. Sci. 39, 7 2–81 (2014)

[2] Roichman A, Elhanati S, Aon MA, et al. Restoration of energy homeostasis by SIRT6 extends healthy lifespan. Nat Commun. 2021May 28;12(1):3208

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