曾在1983年世界杯中上演“上帝之手”和“世纪进球”的阿根廷传奇球星马拉多纳，于2020年11月突发心脏病去世。然而噩耗连连，时隔13个月后，马拉多纳的亲弟弟雨果也因心脏病于近日与世长辞，享年仅52岁。两兄弟的相继离世，不仅让世人抱憾，也为大家敲响了关注心脏健康的警钟。
2019年世卫组织公布了2000-2019年的全球十大死因，其中缺血性心脏病“稳居”第一，因此被冠以“头号杀手”之称。（图1）。
缺血性心脏病又被称之为冠心病，包括猝死、心梗、心衰等，主要原因为心脏供血不足，而当流向心脏的血流停止（缺血）后重新灌注心脏时，会导致严重的心肌损伤，从而产生致命性损害。研究表明[2]，衰老是发生缺血性心脏病的相关因素，其会减弱缺血损伤后心肌功能的恢复。然而令医生更加头疼的是，衰老还会导致心脏病患者对常规治疗产生抵抗作用。因此，如何找到更适合老年患者的心脏保护方法，成为了众多科学家的研究热点。
一位来自于伊朗大不里士医科大学（Tabriz University of Medical Sciences）的Hosseini教授发现了一种潜在的心脏保护方法，即联合β-烟酰胺单核苷酸(Nicotinamide mononucleotide，NMN)和褪黑素可通过提高心脏细胞内NAD＋水平和改善线粒体功能，来减少患有心肌缺血/再灌注损伤老年大鼠的心梗面积，提高心功能，从而保护心脏。目前该研究已发表于《心血管药理学和治疗学杂志》（Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics）[3]上。
褪黑素、NMN与心脏间的联系
褪黑素常用于改善睡眠，因其具有抗炎、抗氧化能力而被广泛应用。已有研究表明[4]，褪黑素对年轻动物具有心脏保护作用，并对线粒体活性产生积极影响。此外，随着年龄的增长，心血管疾病负担的增加亦与褪黑素水平降低有关。因此，褪黑素已成为保护心脏的潜在方式，但其是否能够恢复老年心脏细胞功能仍然未知。
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）是细胞代谢过程的重要辅助因子，在能量产生中起主导作用。但随着年龄增长和心脏损伤，NAD+水平逐渐下降，同时线粒体能量产生减少，因此NAD+也是衰老和心脏细胞功能的相关因子。而NMN作为 NAD+ 直接前体，是否可以保护老年心脏细胞功能仍需探索。
基于这两种物质在衰老和心脏中既有效又有限的作用，Hosseini教授便着眼于将二者联合，来探究其对衰老大鼠心肌缺血/再灌注损伤后心功能、线粒体功能有何影响（图3）。
强强联合：NMN和褪黑素可保护老年鼠心脏，提高心功能
在老年鼠造成心肌缺血/再灌注损伤之前，Hosseini等人给这些鼠每隔一天注射一次 NMN (100 mg/kg/d)，持续 28 天。随后Hosseini等人从大鼠身上分离出心脏，并按照图4进行心肌缺血/再灌注损伤的建模，并将褪黑素添加到心脏泵送的血液中。在血液再灌注45分钟和60分钟时对心脏组织进行相关检测。
其中假手术组为正常老年鼠，持续灌注105分钟；对照组、NMN组局部缺血30分钟，再灌注45、60分钟；褪黑素组、NMN+褪黑素组先局部缺血30分钟，而从再灌注开始前5分钟开始给予褪黑素，再灌注45、60分钟。再灌注45分钟时进行生化和线粒体分析(n=6)，再灌注60分钟时评估梗死面积(n=6)。
结果显示，对照组中造成心肌缺血/再灌注损伤老年鼠的左心室舒张末期压显著升高（图5A），心收缩力显著下降（图5B），而单独使用褪黑素和NMN均减弱了这两方面的影响，且二者联用减弱效果可叠加，甚至在末期恢复了与正常老年鼠相似的心收缩力。这说明，NMN和褪黑素可显著提高心功能。
其中左心室舒张末期压越低，代表腔静脉血压回流入心脏越好，加之心收缩力越强，代表心功能越好。
联用NMN和褪黑素可减少老年鼠的心肌损伤
乳酸脱氢酶增加和心肌梗死面积是心肌损伤的显著指标。因此，Hosseini等人对其也进行了检测。
结果显示，与假手术组相比，对照组心脏乳酸脱氢酶和心肌梗死面积均显著增加，但单独使用褪黑素和NMN显著减少了乳酸脱氢酶的释放和梗死面积，而二者联用的效果更好(图 6)。
乳酸脱氢酶和梗死面积是评价心肌损伤的重要指标。
线粒体和NAD+是NMN和褪黑素发挥心脏保护的关键
上述研究结果证实了NMN和褪黑素可保护心脏，但尚不清楚二者是通过何种途径发挥的。因此，结合之前的研究，Hosseini等人对这两者的相关因子进行了探究，包括NAD+水平和线粒体功能的变化。
结果显示，与假手术组相比，受损的心肌细胞中NAD+含量显著下降(图7A)，线粒体产生ROS（代表氧化）增多（图7B），但在缺血前单独或与褪黑素联合使用 NMN 时可有效抑制这两种因子的变化。这说明，线粒体功能和NAD+水平的变化可能是NMN和褪黑素发挥心脏保护的关键，而这两者的相辅相成，使这种有利的保护作用得到了放大。
心脏之于人体，就好像汽车的发动机，一旦发生问题，汽车便停止工作，生命便受到威胁。而Hosseini等人的研究为老年人找到了一个保护心脏的潜在策略，即利用NMN与褪黑素的协同作用，来有效减少心肌损伤，保护心脏。然而，未来还需进一步研究这其中具体的作用机制。
由于NAD+是参与多种生理过程的关键辅助因子，因此Hosseini等人还建议，未来可不止局限于心脏，在其他衰老器官缺血前使用NAD+的直接前体NMN，或许也可改善细胞的不良改变，防止血管功能障碍并增强细胞的抗氧化能力等，或许NMN在保护其他器官方面也可大放异彩。