日本科学家做过一个“神奇”的实验，将海蛞蝓感染寄生虫后，为了自保，海蛞蝓可以“自行斩首”，却没有当即死去，慢慢地竟然重新长出了新的身体。如果不是亲眼所见，科学家们也无法相信，海蛞蝓拥有如此强大的再生能力。然而，科学家们随后发现，这种强大的再生能力只有年轻的海蛞蝓有，老年海蛞蝓的头部和身体断开后，不到10天后就会彻底死亡。
衰老伴随着再生能力受损，人类也不例外。尽管人体没有海蛞蝓如此明显的断尾再生的能力，但在看不见的身体运转中，年轻人的组织损伤再生能力也比老年人强的多。因老年人再生能力差，导致组织受损后无法完全愈合，易发展为纤维化疾病，严重影响了组织器官的功能。其中特发性肺纤维化是一种致命的纤维化疾病，发病平均年龄大约是65-70岁，随着年龄的增长发病率增加，死亡率比绝大多数的癌症还要高，从诊断到死亡的中位时间仅为0.7年1。雪上加霜的是，当前尚无特效药治疗，伴随着大量激素药物的维持，这些老人每一次呼吸都在和死神争夺空气。探索衰老是如何促进纤维化(包括特发性肺纤维化)的发展以及如何治疗这些疾病具有重要意义。
杜兰大学医学院的研究团队在《自然衰老》（Nature Aging）杂志上发表了一篇文章2，提出线粒体去乙酰化酶Sirtuin 3 (SIRT3，也称为“长寿蛋白”)在衰老小鼠肺纤维化中起到关键的调控作用。在特发性肺纤维化患者肺部和老年肺损伤小鼠中，长寿蛋白SIRT3含量均显著降低。通过气道输送高表达SIRT3 cDNA（即通过相关技术将高表达的SIRT3 cDNA送到小鼠气道中，来增加小鼠SIRT3基因表达），可使老年小鼠体内的SIRT3含量得到恢复，从而缓解老年小鼠肺纤维化发生。
再生和纤维化：一枚硬币的两面
在人类和许多有机体的器官中，再生和纤维化是对立的。组织遭受损伤后，组织“再生”几乎可使组织恢复如初；但组织同时会启动修复反应，在愈合损伤同时导致纤维化的发生。一方面，组织再生受损会导致纤维化，另一方面，修复反应导致的纤维化会反过来抑制潜在的再生能力。
当前人类很多无法解决的纤维化疾病，可能正是因为无法“关闭”对组织损伤的修复反应有关。特发性肺纤维化是一种老年人常见的肺部退行性疾病，其特征是成纤维细胞（可促进创面愈合和纤维化形成的一种结缔组织细胞）的持续存在和激活。
在与年龄相关的伤口愈合中，长寿相关基因SIRT3发挥关键调控作用
研究人员采用老年小鼠模型研究了长寿相关基因SIRT3在逆转肺纤维化中的作用。SIRT3是Sirtuin酶家族成员，依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)发挥作用。Sirtuin酶家族成员分布在人体不同细胞中，并通过与靶蛋白结合广泛参与调节细胞生存和健康。其中SIRT3主要位于“细胞的动力工厂”线粒体中，SIRT3活性丧失与加速衰老、癌症及与年龄相关的神经退行性疾病有关。
研究人员先采用博来霉素（一种化疗药物，因其肺毒性高，常于动物研究诱导肺损伤模型中使用）诱导老年小鼠发生肺损伤，发现老年肺损伤小鼠的SIRT3含量显著降低，并且在肺损伤消退阶段仍未能恢复SIRT3含量，导致成纤维细胞的产生，这些成纤维细胞不会经历细胞凋亡，最终发展为肺纤维化。
随后，研究人员将携带Sirt3基因的DNA通过气道递送的方式给到小鼠，来评估Sirt3基因治疗对老年小鼠肺纤维化的影响。结果发现，老年肺损伤小鼠的SIRT3含量得到恢复，且伤口愈合和抗纤维化的能力也恢复到正常水平（详见图1）。
SIRT3调控的抗纤维化作用可能是通过修改和激活成纤维细胞中的FOXO3A（一种促长寿基因，参与许多关键的细胞过程，包括细胞增殖和凋亡），从而恢复成纤维细胞对细胞死亡或凋亡的敏感性。
为了证实SIRT3的抗纤维化作用是通过促进成纤维细胞凋亡实现的，研究人员对SIRT3基因治疗小鼠肺切片上的成纤维细胞死亡（凋亡）数量进行统计，结果发现，SIRT3基因治疗小鼠肺中观察到更多凋亡的成纤维细胞（详见图2）。
长寿相关基因治疗可逆转肺纤维化
SIRT3在调节组织再生能力方面发挥着关键作用。本研究表明，肺通过摄取气道传递的SIRT3基因，来增加长寿蛋白SIRT3在体内的含量，从而激活成纤维细胞中的FoxO3a基因，促进成纤维细胞凋亡，从而阻止纤维化发生。
目前在人体中的基因治疗技术仍未发展成熟，但通过其他途径恢复老年人体内的SIRT3活性，来逆转器官纤维化的治疗策略或许是可行的。
长寿蛋白SIRT3是NAD+依赖的酶家族，其活性高度依赖NAD+含量。NAD+，全称烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，参与多种人体的关键代谢反应，已被多项研究证实可抑制衰老及衰老相关的多种代谢、心血管、免疫方面的疾病。通过补充烟酰胺单核苷酸（NMN）等NAD+前体，来增加长寿蛋白SIRT3活性，或将成为预防甚至缓解老年人肺纤维化的一种新方向。
现在，当老人的肺发生大面积纤维化，变得像石头一样硬，医生只能惋惜地留下一句：尽人事，听天命。而未来，让肺纤维化的老人自由呼吸，或许不再成为奢望。衰老抑制科技的发展犹如摸石过河，所幸，当下已经摸到了指引前方的石头。